EPIRUBICINE KABI 2 mg-ml, solution pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de 25 ml

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

·         carcinomes mammaires,

·         cancers de l'ovaire,

·         lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

·         cancers microcellulaires du poumon,

·         sarcomes des parties molles,

·         cancers de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

·         cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

·         grossesse - allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·         sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique,

·         toxicité cardiaque majeure induite par les anthracyclines,

·         en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Mises en garde spéciales

Compte tenu du risque de cardiomyopathie par toxicité cumulative, on veillera à ne pas administrer l'épirubicine à des malades ayant déjà reçu la dose cumulative maximale autorisée d'autres agents antimitotiques de la série des anthracyclines.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux(voir rubrique Effets indésirables) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l'épirubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin antiamarile, voir rubrique Contre-indications), la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d'emploi

Eviter toute extravasation de la perfusion dans les tissus périveineux (risques d'inflammation et de nécrose cutanée). Poursuivre la perfusion de solution isotonique quelques minutes après l'injection de l'épirubicine dans le but de rincer la veine.

Il est déconseillé de mélanger l'épirubicine à quelqu'autre produit, en particulier l'héparine avec laquelle un précipité est susceptible de se former.

Pratiquer avant chaque cycle :

·         Une numération-formule sanguine.

·         Un bilan cardio-vasculaire (clinique, électrocardiographique, mesure de la fraction d'éjection ventriculaire), surtout chez les sujets soumis à une radiothérapie thoracique ou ayant déjà reçu un traitement par anthracyclines.

Dans les jours qui suivent l'administration du produit, l'uricémie et l'uraturie peuvent s'élever en cas de destruction massive d'un nombre important de cellules tumorales.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,542 mg de sodium par ml de solution pour perfusion. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Transitoires et réversibles à l'arrêt du traitement :

·         hypoplasie médullaire,

·         intolérance digestive (anorexie, nausées, vomissements),

·         asthénie,

·         accès fébriles,

·         stomatite,

·         aménorrhée, azoospermie,

·         alopécie.

Complications cardio-vasculaires rares : réduction du volume d'éjection ventriculaire, insuffisance cardiaque. Les insuffisances cardiaques surviennent habituellement pour des doses cumulatives supérieures à 900 mg/m².

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant l'épirubicine.

Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique Contre-indications)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Posologie

·         Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².

·         Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

·         En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie >35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

·         En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d'accumulation.

·         Carcinomes mammaires : des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Mode d'administration

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Avant ouverture: 18 mois.

Après première ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Epirubicine KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion ne contient aucun agent conservateur ou bactériostatique. Par conséquent, les flacons sont conçus pour une utilisation unique et toute portion inutilisée doit être éliminée après utilisation.

Avant ouverture: A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

Après ouverture: voir rubrique Durée de conservation .

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Posologie et mode d'administration : solution de glucose isotonique.

Ne pas mélanger ce médicament avec un autre produit, notamment l'héparine (risque de précipité).

Après administration d'une dose unique très élevée d'épirubicine, un accident cardiaque aigu peut intervenir dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours suivants.

Lors des traitements avec les anthracyclines, des insuffisances cardiaques induites ont été enregistrées 6 mois après l'administration d'une dose très élevée.

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUES / ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES / ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, Code ATC : L01DB03

(L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Les taux plasmatiques du métabolite d'oxydo-réduction, le 13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l'épirubicine ou de l'épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sont retrouvés dans les urines et la bile.

L'épirubicine est éliminée en majeure partie par le système hépatobiliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Sans objet.

Sans objet.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Absence d'information dans l'AMM.

25 ml en flacon (verre incolore de type I) de 30 ml fermé par un bouchon (fluorobutyle) serti par une capsule (Aluminium) de type Flip-off avec suremballage protecteur ; boîte de 1.